《新英格兰医学杂志》综述：近年肺动脉高压疾病机制、遗传特征、诊断和治疗有何巨大进展？

据估计，全球1%的人口患有肺动脉高压，在65岁以上人群中该比例则高达10%。在本世纪前20年，随着对肺动脉高压关注度和认识增加，出现了一系列新的口服、注射和吸入药物，肺动脉高压治疗进入了新时代。《新英格兰医学杂志》（NEJM）2021年底发表综述，系统阐述近年肺动脉高压疾病机制、遗传特征、诊断和治疗的巨大进展。NEJM医学前沿（ID：NEJM-YiXueQianYan）在此简介其主要内容。

肺高压是以肺血管明显重构和肺血管负荷逐渐增加，进而导致右心室肥厚和重构为特征的综合征。如果肺高压不进行治疗，患者可因右心室衰竭死亡。肺高压目前的血流动力学定义为静息状态下平均肺动脉压＞20 mmHg（通过右心导管测定）。肺血管疾病引起的毛细血管前肺高压进一步定义为肺血管阻力增加≥3个Wood单位（WU），而单纯毛细血管后肺高压的肺血管阻力＜3 WU，并且平均肺动脉压升高是由左心充盈压力升高所致的。

肺高压在临床上分成5组（图1）。本文着重介绍相对罕见的肺动脉高压（第1组）。

图1. 肺高压的临床分类

病理学特征

由于基础疾病的多样性，肺动脉高压的组织学特征复杂多变。但这一疾病具有共同的病理学特征，如肺远端血管三层重构，包括内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞生长失控以及炎症细胞浸润，主要累及直径为50~500 μm的毛细血管前血管。平滑肌细胞层也延伸到一般无肌层的末梢毛细血管。

人们一直认为累及小肌性动脉的原位血栓形成是由血小板激活和内皮完整性丧失引起。这些改变导致管腔狭窄或小血管完全闭塞。网状病变是肺动脉高压的共同特征，其原因可能是支气管动脉或穿过肺血管壁结构的营养血管发生吻合。

人们观察到与肺动脉高压病变并列的高度组织化的淋巴样滤泡，T淋巴细胞和B淋巴细胞浸润，以及与疾病严重程度相关的循环炎症标志物，再加上自身免疫病或炎症性疾病常并发肺动脉高压，这些现象令我们相信炎症在肺动脉高压发病机制中发挥了作用。

右心室

右心室功能是肺动脉高压患者临床结局和生存期的主要决定因素。随着肺动脉高压进展，肺血管阻力增加至5~10倍，出现右心室肥厚、心腔扩张、脂肪沉积、纤维化和代谢性改变。

右心室重构可能适应良好，表现为向心性肥厚、心肌微循环保留和心肌纤维化程度轻；也可能适应不良，表现为离心性肥厚、微血管稀少（导致氧供需失衡）和心肌纤维化。

作为评估右心室固有心肌功能和右心室-肺血管耦合的标准，带高保真电导导管的压力-容积环技术是一种有创检查，且需要专门的技术。替代性无创技术仍需对照上述标准进行验证，但这些无创技术的确可预测结局。

在未患心血管疾病的人群中，女性的右心室射血分数优于男性，这归因于性激素差异和不同性别对某些药物（如磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂）的应答差异。但仍需进一步研究。

遗传特征

2000年，肺动脉高压遗传特征研究取得了重大突破，两个独立的研究团队发现了TGF-β超家族成员BMPR2的杂合突变。这一突破结合基因技术的进步，帮助我们进一步了解了某些基因在肺动脉高压发病机制中发挥的作用。

研究发现BMPR2突变见于约80%的家族性肺动脉高压患者（男性和女性患者的外显率不同）和多达20%的散发性肺动脉高压患者。之后很快又发现ACVRL1和ENG突变见于遗传性出血性毛细血管扩张症（一种偶尔并发肺动脉高压的综合征）家族。ACVRL1和内皮联蛋白都通过二聚作用参与BMPR-II信号传导。

对肺动脉高压患者大规模队列的进一步分析在BMPR2突变阴性的家族中发现了转录因子SMAD1、SMAD4和SMAD9编码基因的其他突变和其他基因的突变，包括陷窝蛋白1编码基因（CAV1）和钾通道亚家族K成员3编码基因（KCNK3）。

TBX4突变见于一些有智力障碍和营养不良特征的儿童、他们父母中的一些人以及另外一个肺动脉高压成人患者小队列。在大队列中，BMPR2突变占多数。

EIF2AK4双等位基因突变在遗传性肺毛细血管瘤病和肺静脉闭塞性疾病病中已有报道，而且见于多达25%的上述疾病散发病例。最近，生殖细胞系TET2突变在一个肺动脉高压患者大队列中亦见报道。

BMPR-II信号传导改变在肺动脉高压发病机制中的作用至关重要。目前发现的大多数突变均涉及BMPR2，或者涉及的基因是编码形成复合物或者与BMP或BMPR-II信号传导相互作用的蛋白。BMPR-II失活导致内皮功能障碍以及增殖和凋亡之间的平衡改变，这是肺动脉高压的特征，这解释了人们为何日益关注旨在增加BMP9表达或其配体水平的疗法。

临床医师在伦理上有责任将遗传性疾病告知患者及其家人，尤其是特发性或遗传性肺动脉高压、肺静脉闭塞性疾病、肺毛细血管瘤病和先天性心脏病相关肺动脉高压。医师应考虑患者家人及其后代受到的影响，并由多学科专家团队提供筛查、遗传和心理咨询，并且为患者提供教育。

诊断

病史和体格检查

肺动脉高压的症状不具有特异性（劳力性呼吸困难、疲劳、胸痛、液体潴留以及晚期病例的晕厥），这是许多病例诊断延迟的原因。如果有基础疾病（如HIV感染，肝脏或结缔组织病，或者药物或毒素暴露史），则应该增加对肺动脉高压的怀疑。诊断该疾病的主要难度是排除其他类型的肺高压，因此左心疾病或慢性肺疾病的危险因素或症状是很重要的考虑因素。

提示肺高压的体格检查结果包括肺动脉瓣第二音增强、三尖瓣反流杂音和右心室液体超负荷证据（如颈静脉压增高和足部水肿）。还有其他检查结果可能提示肺高压的潜在原因，包括慢性肝病或风湿性疾病的后遗症。

诊断检查

经胸超声心动图（TTE）是最重要的筛查项目，它提供了一组衡量该疾病患病率、病因和严重程度的指标。这些指标包括右心腔扩张情况；是否有三尖瓣反流及其严重程度（可据此估算右心室收缩压）；是否有心包积液；以及右心室容量和压力超负荷导致的异常间隔偏曲。TTE还可识别左室收缩或舒张功能障碍及瓣膜异常，这些发现将焦点转移到第2组肺高压。

除全血细胞计数和代谢检测组合之外，抗核抗体滴度测定和HIV血清学检测可能也有助于发现特定的基础疾病，如结缔组织病或HIV疾病。血清氨基末端利钠肽水平可纳入风险分层，因为其数值与肺动脉高压严重程度密切相关，可用于预测生存期。

图2. 疑似PH的诊断流程

胸片可提示心脏扩大和肺动脉扩张，以及肺实质或胸壁异常。应常规进行胸部计算机断层扫描（CT），以排除肺实质疾病。通气-灌注扫描在临床流程中仍然必不可少，因为如果灌注正常，则不太可能是慢性血栓栓塞性肺高压。胸部CT血管造影虽然被认为不如通气-灌注扫描灵敏，但前者可能揭示慢性血栓栓塞性疾病征象，如既往血栓造成的充盈缺损或者楔形或不规则线状阴影。

肺功能检查可提示阻塞性或限制性肺疾病。肺部对一氧化碳的单次呼吸弥散量可以与其他临床表现和TTE表现（右心房扩大和三尖瓣反流速度）一起被纳入循证流程，用于检测无症状硬皮病谱系疾病患者的肺动脉高压。心电图对于寻找心房或心室肥厚、缺血性心脏病或心律失常证据很重要。

心脏MRI是评估右心室的标准方法，因为它可准确测量心腔解剖结构、容积、质量、功能和流量，以及心肌灌注。虽然尚未普及，但在专科中心，心脏MRI已越来越多地用于诊断和治疗肺高压。

血流动力学

诊断肺动脉高压需要插入右心导管，以便直接评估肺血流动力学和心输出量，以及计算肺血管阻力。这是采取治疗前，诊断流程中的必要步骤。它对于确认肺高压（毛细血管前、毛细血管后或联合）及其类型至关重要，并为风险分层提供必要指标。结构化的临床评估有助于将患者分配到具体的肺高压分组，这对于确定适当的治疗方案至关重要，不过我们日益认识到，任何患者都可能属于不止一个分组。

风险分层

2015年欧洲心脏病学会-欧洲呼吸学会（ESC-ERS）肺动脉高压诊疗指南强调，在基线和随访时，结合临床、功能和血流动力学指标，将患者分层到低危、中危和高危人群是一个越来越重要的优先事项，而且也是选择治疗方案的工具。在对肺动脉高压登记系统数据进行的回顾性分析和对一项大规模前瞻性临床试验数据进行的事后分析中，ESC-ERS「风险表」和其他风险评分已成功地用于评估生存率。

治疗

在靶向治疗出现之前的治疗方案中，基本支持措施是固定组成部分，其中包括利尿剂（以达到正常血容量）以及在休息、睡眠或运动时根据需要吸氧。睡眠障碍性呼吸在毛细血管前肺高压患者中很普遍，应做出诊断并在适合的情况下采取治疗。抗凝治疗现在仅推荐用于特发性肺动脉高压，以及根据每个病例的具体情况和风险-获益分析结果，用于第4组肺高压（CTEPH）（凝血增加是此类患者的主要问题）。

图3. 肺动脉高压确诊病例的治疗流程

根据对照试验的荟萃分析结果，建议患者进行可耐受的心肺运动。患者应及时接种疫苗。过去20年间有一系列临床试验靶向肺动脉高压的三个信号通路。这些试验确立了肺动脉高压（第1组）和CTEPH（第4组）的现行靶向疗法。试验结果不适用于WSPH分类中的其他分组，只有曲前列尼尔吸入剂是例外，根据近期一项随机、3期临床试验的结果，美国食品药品管理局（FDA）已批准曲前列尼尔用于治疗间质性肺病相关肺高压（第3组）。

随机对照试验（RCT）的设计在近十年间发生了巨大变化。6分钟步行距离是大多数早期RCT（研究期通常为12周）的主要终点。然而，有多方呼吁设立相关性更高的终点，因此RCT转向了复合终点，包括住院、肺动脉高压恶化、死亡率和治疗方案升级。RCT设计发生的另外一个重大变化是评估新疗法时，研究者在肺动脉高压基础疗法之上加用新疗法，或者采用同期联合治疗，而不采用单药治疗。

上述变化需要纳入更多患者，开展更长时间才能达到主要结局。例如SERAPHIN的研究人群是接受安慰剂或基础治疗（吸入或口服药物，不包括其他内皮素受体拮抗剂）的700多例有症状肺动脉高压患者，该研究显示了马西替坦（双重内皮素受体拮抗剂）在减少复合主要终点首次发生方面的疗效。然而，该大规模试验中的主要终点主要来自住院率降低（住院的主要原因是肺动脉高压恶化），因为因右心室衰竭（肺动脉高压患者住院的主要原因）住院预示着预后很差。

根据严格标准（平均肺动脉压降低≥10 mmHg，达到绝对值≤40 mmHg，伴有心输出量增加或无变化），有肺血管扩张反应（一般在最初插入右心导管期间对吸入一氧化氮有反应）的患者可接受大剂量钙通道阻滞剂单药治疗，前提是单药治疗使患者在治疗至少1年后的重复检查时达到纽约心脏学会（NYHA）心功能分级I级或II级，并且维持血流动力学改善。如果出现临床病情恶化或血管扩张反应丧失，则应根据公认的治疗流程加用肺动脉高压特异性治疗。

单药治疗可用于急性血管扩张反应阳性的患者以及以下患者：既往应答良好的患者（NYHA心功能分级为I级或II级，并且维持血流动力学改善），有左心疾病重要危险因素（如体循环高血压、冠心病或心房颤动）的老年患者（>75岁），疑似患肺静脉闭塞性疾病或肺毛细血管瘤病的患者，病情很轻的患者（NYHA心功能分级为I级，肺血管阻力为3~4 WU，超声心动图显示右心室功能正常），以及联合治疗有不可接受的副作用的患者。

除此之外，大多数肺动脉高压患者目前接受两种口服药物同期联合治疗（适合情况下，在同一药物类别内提高剂量）或者接受序贯联合治疗。如果药物治疗不能将风险降低至低水平或或中等水平，则建议将患者转诊，评估是否适合接受肺移植。同期三药联合治疗对肺动脉高压患者的作用尚不清楚。

对于终末期肺动脉高压或等待肺移植的患者，偶而考虑心房间隔造口术。心房间隔造口术的优点是可降低右心房和右心室负荷，延缓右心室衰竭，同时改善左心室前负荷和心输出量，但代价是右向左分流导致氧合减少。

未来方向

对生物标志物和各种其他「组学」（蛋白质组学和基因组学）开展大规模研究，有助于确定适用于肺高压各分组的特定机制通路（肺高压各分组的共同和独特通路）。这些研究将导致肺动脉高压的精准医疗。

根据免疫失调可能引发或促进肺动脉高压发病的观点，针对特定免疫通路的临床试验最近已经启动。靶向硬皮病相关肺动脉高压患者的B细胞似乎对生物标志物机器学习方法分析确定的一个患者亚组有效，这提示该疗法可能可以用于这一疾病的辅助免疫治疗。

最后，关于钙调磷酸酶抑制剂FK506的一项试验引人关注，因为挽救BMPR-II信号通路在对抗促增殖和促炎症TGF-β通路方面具有重要意义。同样，近期一项2期临床试验表明，在接受基础治疗的肺动脉高压患者中，sotatercept（设计用于结合TGF-β配体激活蛋白的融合蛋白）降低了肺血管阻力和血清氨基末端前B型利钠肽水平，并改善了功能。这一非常有前景的新疗法目前正在开展3期临床试验。

参考文献：Hassoun PM. Pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2021;385:2361-76.

本文内容转载自订阅号「NEJM医学前沿」（ID：NEJM-YiXueQianYan）

原链接戳：肺动脉高压 |《新英格兰医学杂志》综述

本文完

排版：Jerry

关注我们

点击文末「阅读原文」，进入《新英格兰医学杂志》官方网站查看更多